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    公开号:WO1984004917A1
    申请号:PCT/JP1984/000294
    申请日:1984-06-07
    公开日:1984-12-20
    发明作者:Arata Yasuda；Masao Kato；Masaaki Yamabe；Keiichi Uchida
    申请人:Asahi Glass Co Ltd；
    IPC主号:C07D307-00
    专利说明:
    [0001] 明 細
    [0002] 7 - フ ル ォ ロ ブ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン類 お よ びその製造方法 技 術一分 野
    [0003] 本発明は新規 7 - フ ル 才 ロ プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン類 お よ びその製造方法に関する も の で あ る 。
    [0004] さ ら に本発明は この新規 な 7 - フ ル才 ロ プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン類を用いた基本的に公知で あ る 7 - フ ル 才 ロ プ ό ス タ グ ラ ン ジ ン 12類の新規な製造方法に関する も ので あ る 0 背一景 技 術
    [0005] 下記式 〔1'〕 で表わさ れる 7 - フ ノレ 才 ロ プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン 12類、 另 IJ名 7 - フ ノレ 才 ロ ブ 口 ス タ サ イ ク リ ン類 c ま たは R1Q が水 素原子 の と き はその非毒性塩 ） は公 知で ぁ 、 た と えば特開昭 5 7 — 9 9 5 8 U号公報 〔 G B 2 0 8 8 8 5 6 )、 特開昭 5 7 — 1 6 5 3 8 2 号公報 E JP 5 4 7 9 5 ) 、 特開昭 5 7 — 1 7 1 リ 号公報 （_ ( B 2 0 9 4 3 1 0 な どに記載さ れて る ,
    [0006] OMPI Rxl 〔 〕
    [0007] OR 12 中 R1Q は水素原子ま たは炭素数 l 〜 1 0 の、 の 了 ル キ ル基 、
    [0008] R11 , R12はそれぞれ水素原子ま たは同一 ある いは異 る保護基、
    [0009] R5 は直鎖状 あ る いは分岐状のアルキル基、 表わす o z な お、 上記式 C10において炭素原子に付 した 1 〜
    [0010] 1 5 の番号は炭素原子の位》を表わす。
    [0011] . 天然の ブ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン 12類 〔 以下合成物 も 含め て ： PGI2 と い う ） は化学的 に不安定で中性 ま たは弱酸 性 の条件下では取 扱 う こ とが困難であ るが、 上記式 I0で表わさ れる 7 - フ ル ォ ロ プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン 12 類は上記条件下で も極め て安定で あ 、 ま た藥理作用 の選択性向上 の面で有用で ある と考え ら れて い る o こ の 7 - フ ル 才 ロ プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン 12類は 7 - ヒ ド ロ キ シ PGrI2 の フ ッ 素化 上記特開昭 5 7— 1 6 5 3 8 2 号 公報参照 や上記特開昭 5 7 — 1 7 1 9 8 8 号公報記載の の方法で製造さ れる o しか しるが ら 、 これ ら の方法は 選択性や収率が低い こ と 、 反応工程が複雑すぎ る こ と ¾ ど種 々 の問題点があ 、 .これ ら の問題の解決が望ま れて いた o
    [0012] 発 明 の 開 示
    [0013] 本発明は 、 7 - フ ル才 ロ プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン 1 2類の 製造のための中間体 と して有用 な フ ッ 素化さ れた新規 な プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン類、 お よ びその製造方法で あ る。
    [0014] さ ら に本発明 は、 この新規な 7 - フ ルォ ロ プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン類を中間体 と して使用 する こ と を特徵 と す る 前記の よ う に基本的 に公知であ る 7 - フ ル ォ ロ ブ 口 ス タ グ ラ ン ジ ン 12類を製造する 方法に関する も の で あ o 本発明 の新規な 7 - フ ル 才 ロ ブ ロ ス グ ラ ン ジ ン類 以下 7 - P PGP と い う ：） は下記式 〔ί〕 で表わさ れる 化合物で ある Ο
    [0015] u〕
    [0016] 式 〔 I〕 中 、 R1 は水
    [0017] の ア
    [0018] R2 , R3 ,
    [0019]
    [0020] O PI
    [0021] なお、 上記式 〔 I〕 において炭素原子に付 した 1 〜
    [0022] 1 5 の番号は炭素原子の位箧 ¾表わす。
    [0023] 本発明は、 ま た下記式 〕 で表わさ れる 7 - ヒ ド ロ キ シ 〔 あ るいは ト リ メ チ ル シ ロ キ シ ) ブ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン類 〔 以下 と い う ) を フ ッ素化 し、 所望 に よ 脱保護お よ び/ま たは加水分解 して上記式 〔 I〕 で表わさ れる 7 - F PGF ¾製造する方法に関する も の で あ る 〇
    [0024] 8
    [0025] 〔Π〕
    [0026] OR9 〔I〕 中 、 xは永素原子ま たは ト リ メ チ ル シ リ ル 基 、
    [0027] ββは炭素数 1 〜 ι 0 の ア ル キ ル基、 f 7， R3， R9 はそれぞれ同一あ る いは
    [0028] sfe、
    [0029] は上記式 〔I〕 中の R5に同 じ了 ル キ ル 基 、 を表わす o
    [0030] ま たさ ら に 、 本発明は上記式 〔I〕 で表わさ れる 7 - P P G F ¾使用 する こ と を特徴 と する埭化反応 を経て 下記式 〔II〕 で表わされる 7 - フ ル 才 ロ プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン 12類 （ ま たは R 1 G が水 素原子 であ る と き はその非 毒性塩 ） を製造する 7 - フ ル 才 ロ ブ 口 ス タ グ ラ ン ジ ン 12類の新規な製造方法に関する も のであ る。
    [0031] 〔m〕
    [0032] Ru
    [0033] O R12 炭素数 1 〜 1 0 ¾原子 ま たは
    [0034] 基 、
    [0035] る κ3に问 じァ ノ
    [0036] ¾お、 以下式 〔ϋ〕 で表わ る 7 - フ ル 才 ロ プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン 12頌 を 7 - F I i 1 . と い う o 上記式 〔 1〕 〜 〔 〕 な どの構 ，こ -お、い て 、 先細の 線 c ^- は ^配冋 分子の面 の上 J に あ る置換基 を示 し
    [0037] O PI
    [0038] 、 WIPO Λ/j 点線 〔 '·'"，' ) は α 配向 〔 分子の面の下 ） にある置換基を 示 し、 波線 、 ：) は α あるいは./ 配向 ま たは これ ら の 異性体の混合物で あ る置換基を示す ο ま た、 これ らは 光学異性体、 ラ セ ミ 体、 その他の型の化合物 ¾含むも の であ る ο 本発明を実施するための開示
    [0039] 上記式 〔I〕 で表わさ れる 7 - FPGF において 、 R1は 特に メ チル基あ るいはェ チ ル基が好ま しい o i2， R3, は同一ある いは異 る保護基であ る こ とが好ま し 。 保護基 と しては 、 ト リ ア ル キ ル シ リ ル基 〔 3 個の ア ル キ ル基は同一あ るいは異.る も の であ っ て も よ い ：） 、 ァ ル カ ノ ィ ル基 、 テ ト ラ ヒ ド ロ ビ ラ 二 ル基、 テ ト ラ ヒ ド 口 フ ラ ニ ノレ基 、 ベ ン ゾ ィ ル基、 メ ト キ シ ェ ト キ シ ェチ ル基 、 その他の も のがあ る ο 特に保護基 と しては、 炭 素数 1 〜 4 の同一あ る いは異 る ア ル キ ル基を有する ト リ ア ル キ ル シ リ ル基 7 ^好 ま しい o と しては、 特に！： 鎖状.ア ル キ ル基、 特 に η - ァ ミ ル基 、 と環状 ア ル キ ル 基、 特に シ ク 口 ペ ン チ ル基が好ま しい。 式 〔11〕 で表わ さ れる 7 - X P G Ρ において 、 R6 は Κ と 同様 のア ル キ ル 基でぁ リ 、 ， ， R9 も ϋ2 , I3， ^ と 同様 の保護基で あ る ο 即 ち、 ^〜 9 が水素原子で あ る と 、 その部分が フ ッ 素化反 に影響さ れる の で、 式 〔〖〕 における ι〜 Κι と異 、 これ らは水素原子であ っ ては な ら ない ο 5： 〔1〕 で表わされる 7 - PGI2の場合、 R10 , ft" , II12 は式し の における Ε , Ι 3, !^ と 同 じ基で あ っ て も よ く 、 異 る基、 特に水素原子 、 に変換 した も ので あ つ て も よ い ο
    [0040] 7 -XPGF の Xが ト リ メ チ ル シ リ ル基 の場合、 ,
    [0041] R8 , お よ び R9は ト リ メ チ ル シ リ ル基であ っ て も よ い ο しか し ¾力 ら 、 これ ら が ト リ メ チ ル シ リ ル基で あ る と 、 その ト リ メ チル シ リ ル 才 キ シ基カ sフ ッ 素ィ匕剤 に よ っ て フ ッ 素原子に蘆換 さ れる 可能性がな い と はいえ な い ο 特 に R5カ シ ク 口 ア ル キ ル基 の場 、 I 7力 s ト リ メ チ ル シ リ ル基であ る と 、 7 - FP GF の収率が低下する ο よ つ て X 力 ト リ メ チ ル シ リ ル基の場合 、 ， お よ び R9 は 卜 リ メ チ ル シ リ ル基以外の保 ¾基 で あ る こ と が好 ま し い。 一方 、 7 - X P G F の Xが水素 原子の場合、 f 7 , ft8， お L び 力 卜 リ メ チ ル シ リ ノレ基 で あ って も フ ッ 素化反 .15条件が前者の場合 と與 る の で、 卜 リ メ チ ル ン リ ル才 キ シ基が フ ッ 素原子に置換 さ れ Hi ¾は 少 ぃ 0 し力 しなが ら 、 Xが水素原子 で あ っ て も 、 了 - >： Pし 1 の合 成 の容易 さ ¾ どの理由 に よ り 、 ， ί ， よ び は ト リ メ チ ル シ リ ル基以外の保 .Ά ½ で あ ό こ と が好 ま しい。 一方 、 7 - t， P G F を 7 — し' r .： ■>： j¾ る ^ ^、 は 水素原子で あ る必要が あ る こ 、 7 - し ί ―
    [0042] 7 - P P G P の ¾換に おい て は - ir- = ¾で あ る が、 7 - P P G F → 7 - P G I ., ,. r いては 、 Η2 = H で あ る o ま た 、 7 - F P ϋ [- 7 ―ド LJ Cr ί の変換 にお い て 、 R3と R4は保 基で あ っ て も 水 桌原子 であ つ て も
    [0043] O PI よ い o 前者の場合、 R8 ， R3， お よ び 1 は共通の保護 基で あ って よ く 、 R9 お よ び Ri2 について も 同様で あ る o 後者の場合、 が合成さ れた時点では R3と は保護基でぁ 、 次いで R3と は水素原子に変 換 さ れる o 7 - X P G P £ D 7 - F P G I2 ま での全 ブ ロ セ ス を考え.る と 、 OR7は H8 お よ び R10 と異る 保護基であ る こ とが好ま しい o なぜな ら 、 は途中で 水素原子に変換 する必要が あ るが、 β8 と は最後ま で 保護基であ る こ とが反応の収率等 よ 好ま しいか ら で あ る ο 従 っ て β7は β8お よ び R9 よ も 脱保護され易い 保護'基であ る こ とが好ま し く 、 特に ト リ エチ ル シ リ ル 基であ る こ と が好ま し ο —方 、 HSと R9 は ト リ メ チ ル シ リ ル基 よ び ト リ ェ チ ル シ リ ル 基以外のそれ ら よ リ も 脱保護さ れ難い保護基で あ る こ と が好ま しい。 ϋ8と と しては、 炭素数 3 以上のア ル キ ル基 ¾少 く と も 1 個有する ト リ 了 ル キ ル シ リ ル基や前記 した ト リ ア ルキ ル シ リ ル基以外の保護基が適当 でぁ 、 特に ジ メ チ ル - t - ブ チ ル シ リ ル基が好ま しい 0
    [0044] 式 〔I〕 ， 〔 11〕 ， 〔I〕 で表わさ れる 3 種の化合物にお い て、 は前記の よ う に n - ァ ミ ル基かま たは シ ク 口 ペ ン チ ノレ基が好 ま しい。 力 シ ク 口 ペ ン チ ル 基 な どの シ ク ロ ア ル キ ル基の場合、 この 7 - P P G I2 は新規であ 、 前記公知例には記載さ れていない o ft5がシ ク 口 ぺ ン チ ル基 な ど の シ ク 口 ア ル キ ル基の場合、 7 - X P G の フ ッ素化において 、 Xが水素原子で ある と の収率が極めて低い o が直鎖状 あ るいは分岐状 の 〔 即 ち非環状 の ア ル キ ル基の場合、 の フ ッ 素化において 、 Xが水素原子であ る と の 収率は あま 高 く い 〔 収率 5 ϋ を越える こ と は困 難であ る ） o これに対 し、 7 - の X が ト リ メ チ ル シ リ ル基の場合、 R5の種類に力 力 わ らず 7 - F P G F の収率は高 く 、 約 6 0 を越え、 約 7 0 を越える こ と も 困難では い。 よ っ て 、 Xは ト リ メ チ ル シ リ ル基 で あ る こ と が特に好ま しい o —般的 な有機化合物にお いて 、 ア ル コ 一ル性水酸基 を フ ッ 素化剤 で フ ッ 素化 し て フ ッ素原子に置換 する こ とは公知であ る 0 しか しな 力 s ら 、 ト リ メ チ 'ル シ リ ル 才 キ シ基 〔 即 ち 一 O S i (_CH3 )3 ) を フ ッ素化剤 で フ ッ 素化 して フ ッ 素原子に置換 し う る こ とは本発明者に よ 始め て見 い出 された も ので ある o お 、 ト リ メ チ ル シ リ ル 才 キ シ基以外の ト リ ア ル キ ル シ リ ル才 キ シ基は、 フ ッ 素化に对 して不活性 で あ り フ ッ 素原子に置換する こ と はで き い o ―
    [0045] H5カ シ ク 口 ア ル キ ル基でかつ Xが ト リ メ チ ノレ シ リ ノレ 基の場合、 7 X P G F の ト リ メ チ ル シ リ ル 才 キ ン基の 配向 が、 α 配向で あれ、 ^ 配向 であれ、 それを フ ッ 素 化 して得 ら れる の フ ッ 素原子は常 に ^ 配向 で あ 、 α 配向 の フ ッ素原子 を有する 7 - F P G F は得 ら れない ο —方 、 R5が非環状 ア ル キ ル基の場合は、 得 ら れる の フ ッ 素原子は 5> 配向 を主 と するが、 α 配向 の も の も生成 して いる と考え ら れ 'る c R5がシ ク
    [0046] ΟΜΡΙ V IPO 口 ア ルキル基の場合の この立体特異性は シ ク ロ ア ル キ ル基の立体障害に よ る も の と推測さ れる o フ ッ 素化原 子が ^配向 である 〔 以下 7 - - FPGP とい う ） ¾使用 し環化反応を経て製造さ れた 7 -FPGI2の フ ッ素原子は常 に α 配向 で あ る 。 即 ち 、 環化反応は フ ッ 素原子の配向 を特異的 に反転させる 。 こ の フ ッ 素原 子が α配向 であ る 7 - FP GI2 〔以下 T - K -PP G]^ と い う ） は新規で あ る と考え られる o 即ち、 前記公知例 に記載さ れてい る 7 -FPGI2はその製造方法 よ i 7 - - PPGI2で あ る と考え ら れるか ら で あ る 。
    [0047] 式 〔I〕 で表わされる 7 - と して好ま し 具体 的化合物は以下の化合物で あ る o
    [0048] なお、 下記 1 5 - シク ロ ペ ン チ ル PGF 2α誘導体は 15 位に η - ァ ミ ル基 ¾有 しない PGP2A誘導体、 即 ち、 16，
    [0049] 1 7 , 1 8 , 1 9 ， 2 0 - ペ ン タ ノ ル - 1 5 — シ ク ロ へ ン チ ル PGF 2a 誘導体 をい う o
    [0050] a , 5, 6 - デ ヒ ド ロ - 7 — フ ル 才 口 - PG"F2Ct c b, 5, 6 - デ ヒ ド ロ - 7 - フ ル ォ 口 - (3^20；メ チル エ ス テ ル 0
    [0051] c. 5, 6 -デ ヒ ド ロ - 7 — フ ルォ 口 - JPG"F2a チル エ ス テ ル o
    [0052] d 5, 6 - デ ヒ ド ロ - 7 — フ ル ォ ロ - PGF2aメ チ ソレ エ ス テ ル 1 1, 1 5 - ビ ス ジ メ チノレ - t - ブ チ ル ） シ リ ル 9 - ト リ ェ チ ノレ シ リ ノレ エ ー テ ル 0 e 5， 6 - デ ヒ ド ロ - 7 — フ ル ォ ロ - PGF2aメ チ ノレ
    [0053] OMPI ェ ス テ ル 1 1, 5 - シ了 セ テ ー ト 9 卜 リ ェ チ ノレ シ リ ル ェ ア ル。
    [0054] 5, 6 — デ ヒ ド ロ 7 - フ ル 才 口 - PG"F2a メ チ ノレ エ ス テ ノレ 1 1 5 - ビ ス - テ ト ラ ヒ ド ロ ピ ラ - ノレ エ ""^ チ ノレ 9 - ト リ エ チ ノレ シ リ ル エ ーテ ノレ o
    [0055] g. 5, 6 — デ ヒ ド ロ - 7 - フ ノレ 才 ロ 一 5 - シ ク ロ ペ ン チ ル - PG"F 2a o
    [0056] h. 5, 6 - デ ヒ ド ロ - 7 - フ ノレ 才 口 —.1 5 - シ ク π ペ ン チ ル - PGF 2ひ メ チ ル エ ス テ ル o
    [0057] ί . 5, 6 — デ ヒ ド ロ - 7 - フ ル 才 ロ - 1 5 - シ ク ロ ペ ン チ ノ - P G" F 2 ェ チ ノレ エ ス テ ル 0
    [0058] j . 5, 6 - デ ヒ ド ロ — 7 - フ ル ォ ロ - 1 5 - シ ク ロ ペ ン チ ル - J GF 2a メ チ ル エ ス テ ル 1 1, 1 5 - ビ ス （_ ジ メ チ ノレ - t - ブチ ル シ リ ル 9 - ト リ エ チ ル シ リ ル ェ 一 テ ル 。
    [0059] h. 5， 6 - デ ヒ ド ロ - 7 - フ ノレ 才 ロ - 1 5 - シ ク ロ ペ ン チ ル - JP (3F 2a メ チ ル エ ス テ ル 1 1, 1 5 - ジ ア セ テ ー ト 9 - ト リ エ チ ノレ シ リ ノレ エ 一 テ ル 0 1. 5, 6 - デ ヒ ド ロ - 7 - フ ノレ 才 口 - 1 5 - シ ク ロ ペ ン チ ノレ - Ρ ( Ρ。α メ チ ノレ エ ス テ ノレ 1 1, 1 5 - ビ ス - テ ト ラ ヒ ド ロ ピ ラ ニ ノレ エ 一テ ノレ 9 - ト リ エ チ ノレ シ リ ノレ エ 一テ ノレ Q
    [0060] 式 )で表わ される 7 -XP GF の フ ッ素化は基本的 に公知の方法で行い う る o フ ッ素化は、 通常溶媒に溶
    [0061] OMPI 解 した に フ ッ素化剤 を加える こ と に よ 行 なわれる o フ ッ 素化剤 と しては R13 N-SF3 〔 R13 ： 炭 素数 4 〜 7 の酸素 ¾有 していて も ぶい環 ¾形成する炭 化水素基 ：） や D15^N -SF3 〔 ， R15 ： 同一あるいは
    [0062] ^
    [0063] 異 る炭素数 1 〜 5 の ア ル キ ル基 ) ¾ どのァ ミ ノ サ ル フ ア ー ト リ フ ル 才 ラ イ ド系 フ ッ 素ィヒ剤、 ポ リ フ ルォ ロ ォ レ フ ィ ン - ジア ルキ ルア ミ ン系フ ッ素化剤 （ た と えば
    [0064] CF3CHFCP2NE t2 、 CHC i PC P2NE t2 ) 、 S F4、 S e F4、 PhSF3、 PhPF 、 Ph3PP2 どを使用 し う る。 好ま しい フ ッ 素化剤は ピペ リ ジ ノ サ ル フ ア ー ト リ フ ル 才 ラ イ ド . ジ ェ チ ル ア ミ ノ サ ル フ ア ー ト リ フ ル 才 ラ イ ドな どのァ ミ ノ サ ル フ ア ー ト リ フ ル ； ラ イ ド系 の フ ッ 素 ί匕斉 tjであ る o フ ッ素化剤 と してア ミ ノ サル フ ア ー ト リ フ ルオ ラ ィ ド系 フ ッ 素化剤 を使用する場合、 Xが水素原子の と き は塩基が併用 さ れる こ とが好ま し く 、 た とえば ピ リ ジ ン 、 ト リ ェ チ ル 了 ミ ン 、 ジ メ チ ル 了 ニ リ ン等 ¾使用 する こ とがで き る 0 一方、 Xが ト リ メ チ ル シ リ ル基の と き は塩基が存在する と フ ッ素化が起 雞ぃ 0 溶媒 と レては、 塩 ίヒ メ チ レ ン 、 ジ ク ロ ル メ タ ン、 ク ロ 口 ホ ル ム 、 四塩化炭素 ¾ どのハ ロ ゲ ン化炭化水素 、 ベ ン ゼ ン や ト ル エ ン な どの炭化水素 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ンや各 種 ア ル キ ル エ ー テ ル な どのエ ー テ ル 、 その他の溶媒を 使用 し う る ο 反応温度は 一 1 ϋ 0 t； 〜 5 0 Cが適 当 で あ る 。 必要に ょ 抽出やク ロ マ ト グ ラ フ ィ ーに よ る精
    [0065] OMH
    [0066] V/EPO 製を行い、 式 〔I〕 で表わさ れる化合物 7 を得 る o
    [0067] 上記方法に よ 得 られた生成物は所望に よ ] 脱保護 や加水分解を行い う る。 脱保護は保護基が ト リ ア ル キ ル シ リ ル基の場合、 テ ト ラ ブチ ル ァ ン モ - ゥ ム フ ル 才 ラ イ ド ¾ ど の テ ト ラ ア ル キ ル ア ン モ ニ ゥ ム フ ル 才 ラ イ ドを用い る方法が適当 で あ る o テ ト ラ 了 ル キ ル ア ン モ
    [0068] - ゥ ム フ ルオ ラ ィ ドは、 ト リ ア ル キ ル ア ミ ンな どの塩 基 と併用する こ と も で き る o 溶媒 と しては、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン な どの エ ーテ ル が適当 で ある o 保護基がァ シ ル基 な どの場合、 脱保護は ア ル 力 リ に よ る加水分解 が適当 であ る o 'ま た 、 fi1 が 了 ル キ ル基の場合、 同様の ア ル カ リ 加水分解に よ 水素原子に変える こ と がで き る o ア ル カ リ 加水分解は水酸化ナ ト リ ゥ ム 、 水酸化力 リ ゥ ム 、 その他の ア ル 力 リ の水溶液 を使用 し、 所望に よ ア ル コ ー ル な どの水溶性有機溶媒を併用 して行 う こ と が好ま しい o これ ら の フ ッ 素化、 脱保護、 お よ び 加水分解反応は基本的に公知でぁ 、 た と えば It記特 開昭 5 7 —1 6 5 3 8 2 号公報 な どに記載さ れてい る 0 本 発明 において も 、 こ の基本的に公知の方法を採用 し う る o
    [0069] 式 〔I〕 で表わさ れる 7 - FPG"I2の製造は、 前記式〔I〕 で表わさ れる を用いて 、 環化反応を経 る こ と に よ っ て行 なわれる o こ のため には 、 式 〔I〕 で表わ さ れる は 9 位の水酸基が脱保護 さ れた 〔即 脚^ ち、 R2が水素原子であ る ） 化合物であ 、 ま た は了 ル キ ル基である こ とが好ま しい。 環化の基本的反応は 公知で あ ]9 、 " J- -Amer. Chera Soc. " ， 1 0 4巻 ， 5842 頁 〜 5844 頁 〔 1982 ) に記載さ れて る。 即 ち 、 ト リ フ ル ォ ロ酢酸水銀に よ D 環化せ しめ 、 次いで水素化 剤で水,素化する こ と に よ 、 目 的の 7 _FPGI2¾製造 する こ とができ る o ト リ フ ルォ ロ酢酸の代 に塩化第 二水銀や酢酸第二水銀な どを使用する こ とができ 、 ま た水素化剤 と しては 、 水素化ホ ウ 素ナ ト リ ウム 〔 aBH4) 水素化ホ ウ 素亜鉛 C Zn CBH4 )2 ) な どを I 用 し う る 0 反応生成物 よ 所望に よ 洗浄、 抽出 、 精製等の手段 で 目 的物で あ る純度の高い 7 - FPGI2 ¾得る o
    [0070] 7 - JP P 12 は R10 力 ア ル キ ル基のま ま、 ま たは加水 分解に よ R10 を水素原子に変え、 保護基がある場合 には脱保護を行 って 、 公知の 7 -FPGI2の場合 と 同様 . 医藥 と して種 々 の用途に使用 し う る o R1Q が水素原子 の場合、 7 - FPGI2は各種の塩基 と反応させて非毒性 塩 と し、 これを医薬 と して使用 する こ と も でき る。 塩 基 と しては了 ル カ リ 金属の水酸化物や 〔重 ：） 炭酸塩、 ア ル カ リ 土類金属の水酸化物 、 ア ン モ ニ ア 、 モ ノ ある いは ジァ ル カ ノ ー ルァ ミ ン 、 な どが適当 で ある o
    [0071] 本発明の特徵は、 前記の好ま しい フ ッ素化剤 を用い る こ と に よ 7 位の炭素原子のフ ッ 素化が極めて高い 選択率で起 、 の収率が極めて高い点に あ る 。 この理由は における水酸基ゃ ト リ メ チ 5一 ル シ リ ル 才 キ シ基が三重結合を有する炭素原子 （ 6 位 の炭素原子 ：） に隣接 してお 、 活性化さ れて い る ため で あ ろ う と考え られる 。 た と えば、 5, 6 位が二重結合 や一重結合で あ る と 、 脱離反応に よ る ォ レ フ ィ ンゃジ ェ ン の生成が優先 し、 の収率は極め て低 く な る o —方 、 の環化反応に よ る 7 - FPGI2 の収率 も 上記公知の 5, 6 - デ ヒ ド ロ ： P G F 20： の環化反 応 と 同様高い収率を達成 し う る も ので ぁ 、 総合的に みて 、 7 - FPGI2 の生成は前記公知例に比較 して極め て選択性が高 い も ので あ る 。
    [0072] お、 式 〔II〕 で表わさ れる は、 下記式 αν〕 で表わさ れる化'合物、 た と えば 5, 6 - デ ヒ ド ロ - 7 - ヒ ド ロ キ シ - P G F 2α ア ル キ ル ェ 一 テ ル の 1 1 位お よ び 1 5 位の水酸基を保護 した化合物 よ 得 られる ο
    [0073]
    [0074] O 9
    [0075] C式 〕 中 、 R5 , R6， _R3， R9は式 〔II〕のものに同じ。 〕 た と えば、 ま ず 7 位の水酸基に 卜 リ メ チ ル シ リ ル基 を導入 し 二つの水酸基の反応性 の差に よ 9 位の水 酸基は ト リ メ チ ル シ リ ル基 で保護さ れ ¾い条件で行 う こ とがで き る 〕 、 いで 9 位の水酸基に ト リ エ チ ル シ リ ル基を導入する こ と に よ Xが ト リ メ チ ル シ リ ル基 で あ る 7 -XP G F が得 られる 。 ま た、 この化合物 よ ] ト リ メ チ ル シ リ ル基のみを脱保護する こ と に よ が 水酸基である 7 - が得 られる 。 なお、 式 07〕 の 化合物 よ 9 位の水酸基のみに 1 段の反応で保護基を 導入する こ と は困難で あ る 0 ま た、 上記 〔ΙΠ で表わさ れる化合物は公知であ 、 た と えば、 " Tetrahedron Letters " 第 2 3 卷第 5 5 6 3 頁〜第 5 5 6 6 頁〔1 98 2 ) に記載さ れてい る 。 ま た、 は別の方法で合 成する こ とがで き 、 た と えば下記式 〔V〕 で表わ さ れる 化合物の 7 位の水酸基に ト リ メ チ ル シ リ ル基を導入 し た後、 9 位に結合 している黎素原子を水酸基に変換 し こ の水酸基に ト リ エチ ル シ リ ル基を導人する こ と に よ
    [0076] Ό Xが ト リ メ チ ル シ リ ル基で あ る 7 - X F G F が得 られ o
    [0077] 〔V〕
    [0078] OR9
    [0079] 〔式 〔V〕中、 , R6 , R3 , R9 は式 〔II〕のものに同 じ 〕 以下本発明 を実施例等で具钵的に説明 するが、 本 ¾ 明 はこれ ら実施例のみに限定さ れる も の では ない 0
    [0080] C I 参 考 例 ' 式 〔Π〕 で表わさ れる化合物の合成
    [0081] 5, 6 - デ ヒ ド ロ - 7 - ヒ ド ロ キ シ - P G: F 2 メ チル エ ス テ ル 1 1, 1 5 - ビ ス （ ジ メ チノレ - t - ブチ ル ） シ リ ノレ エ ー テ ル （ 式 〔ΙΓ〕 に お い て 、 R5が n - ァ ミ ル基
    [0082] R3がメ チル基 、 R8お よ び R9カ ジ メ チ ノレ - t - ブチ ノレ シ リ ル基であ るィ匕合物 2 0 5 mg- C 0.3 3 6 m mo 1 の無水 了 セ ト ン溶液 C 8 MS ) に 一 4 0 C で ト リ メ チ ル シ リ ル ジ ェ チ ルア ミ ド 4 9 0 ΐ C 2. 5 9 mo 1 を滴下 し 同条件下 で 2 時間攪拌 した 0 これを氷冷 した飽和炭黩 水素 ナ ト リ ゥ ム水溶液 〔 2 ϋ m£ ) に て 注 ぎ、 水層 をェ チ ル ェ 一 テ ル （ 1 0 7^ で 2 回袖 出 した o 有機層 を飽 和食塩水 で洗浄 し、 無水硫酸 マ グ ネ シ ゥ ム で乾燥後、 低 点成分 を減圧除去する と 、 5， 6 - デ ヒ ド ロ - 7 - ト リ メ チ ル シ ロ キ シ - P G F 2α メ チ ル エ ス テ ル 1 1,
    [0083] 1 5 - ビ ス 〔 ジ メ チ ノレ - t - ブチノレ ) シ リ ノレ エ 一テ ノレ が無色の粘稠 な液体 と して得 ら れた （ 収量 2 3 ΰ IR9、 収率ほぼ 1 ϋ ϋ ） 0
    [0084] 上記生成物を無水塩化 メ チ レ ン 〔 2 ） に溶解 し、 こ の溶液に 0 C で ト リ ェ チ ル シ リ ル ジ ェ チ ル ァ ミ ド
    [0085] 3 2 8 βΐ 1. 3 4 i mo 1 、 ； "欠いで ト リ エ チ ル シ リ ル ク ロ リ ド 2 ϋ βΐ 0. 1 3 4 m ol ) を滴下 した 0 3 i) 分間 同条件で攪拌後 、 ェ テ ル エ 一 テ ル （ 1 ΰ m£. ) 、 い で飽和炭酸水 素 ナ ト リ ゥ ム水溶液 C 1 0 mi ) を / え た 0 水層 を ェ チ ル エ ーテ ル 1 で 2 回抽 出 し、
    [0086] O PI — ib — 有機層 ¾飽和食塩水 で洗浄 し、 無水硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥後、 低沸点成分 ¾減圧除去する こ と に よ 、 収 率約 9 5 で 目 的化合物であ る 5， 6 - デヒ ド ロ - 7 - ト リ メ チ ノレ シ ロ キ シ - P G F 2α メ チ ノレ エ ス テ ノレ 1 1， 1 5 - ビ ス （ ジ メ チ ル - t - ブチ ノレ ；） シ リ ル 9 - ト リ ェチル ン リ ル エ ーテル を得た o 以下 この化合物を
    [0087] 7 - FPGP -A と い う o 13 C -NMRCCDC 13 ， TMS , ppm ) ： 5 6 1. 5 C C - 7 ) , 7 2. 5 C - 1 1 ) ， 7 3. 2 C C - 1 5 ) , 7 7. 2 C C - 9 )
    [0088] 上記生成物 2 5 3 C 0. 3 1 9 771 mo i )を入れた反応 容器に酢酸 - テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 〔 以下 THP とい う ） - 水 8 ： 8 ： 1 ) の混合液 3. 2 を ϋ C で加えた o 室温で 4 0 時間攪拌後、 低沸点成分 を 0 C で減 £除ま し た ο 残渣に ェ チ ル ヱ 一テ ル 1 ϋ m と飽和，荧酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液 1 0 を力 Πえ、 水署 をェテ ル エ 一 テ ル C 5 π£ ) で 3 回抽 出 した。 有機 ¾ ¾飽和食塩水 で洗淨 し、 無水硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾漦後攮縮 した ο シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 へ キ サ ン /酢酸ェ チ - ル = 7 0 / 3 0 ：) で精製 し、 純粋な 目 的化合物で ある 5, 6 - デ ヒ ド ロ - 7 - ヒ ド ロ キ シ - PGF 2α メ チ ル ェ ス テ ノレ 1 1， 1 5 - ビ ス 〔 ジ メ チ ノレ - t - ブチノレ ） シ リ ル 9 - ト リ エ チ ル シ リ ル エ ー テ ルを得た 0 以下 こ の化合物を 7 -XP GF - B と う 。 出発物質 （ 式 αν〕 の化合物 ） か ら の総収率は約 8 5 % で あ った 0
    [0089] 13 C-NMRCCDC 13 ， TMS ， ppm ) ： 3 6 3. 2 〔 C 一 7 ) , 一 7 7.0 C C - 9 3 , 8 1.1 C C - 5 ) , 8 4.8 〔 C— 6 ) 実施例 1 ( 式 〔I〕 で表わさ れる 化合物の合成 ）
    [0090] ピ ペ リ ジ ノ サ ル フ ア ー ト リ フ ル 才 ラ イ ド 3 7 ΐ 〔 0.3 7 2 w mo 1 ) 、 ピ リ ジ ン 3 0 ΐ C 0.3 7 2 TO mo 1 ) お よ び塩化 メ チ レ ン 1 m の混合物に一 7 8 C で上記参 考例で得 られた生成物 7 -XPG: F— B 1 3 4 ffl^ C 0. 1 8 6 m mol ) の塩化 メ チ レ ン 〔 l ) 溶液 ¾滴下 した o 5 分後、 あ ら 力 じめ一 7 8 C に冷却 したェ チ ル エ ー テ ル 1 0 m を加えて希釈 し、 氷冷 した飽和炭酸水素 ナ ト リ ゥ ム水溶液 1 0 ^ に注いだ o 水層 を エ ー テ ル （ 5 m£ ) で 2 回抽 出 し、 エ ー テ ル層 を氷冷 した 1 規定塩酸、 飽 和炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液、 お よ び飽和食塩水 で順 次洗浄 し、 無水硫酸 マ グネ シ ウ ム で乾燥後 、 減圧下で 濃縮 した。 残渣を カ ラ ム ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ 一 （ へ キ サ ンノ酢酸ェ チ ル = 9 5 / 5 ) に よ 精製 し、 5， 6 - デ ヒ ド ロ - 7 — フ ル 才 ロ - PGF 2a メ チ ル エ ス テ ノレ
    [0091] 1 1, 1 5 - ビ ス （_ ジ メ チ ノレ - t - ブ チ ノレ ） シ リ ル 9一 ト リ エ チ ル シ リ ル エ ー テ ル （ 式 〔 ί〕 に お い て 、 R1力 s メ チ ル基 、 H2 が ト リ エ チ ル シ リ ノレ基 、 R3お よ び R4カ ジ メ チ ル - t - ブ チ ル シ リ ル基 、 ； 3 カ n - ア ミ ノレ基で ある 化合物 ） 8 2 /^ 〔 収率 6 1 ） を無色 の液体 と して得 た o
    [0092] -NMR〔 CDC 13 ， S ， ppm ) ： δ 5.1 7
    [0093] l H ， td , J =4 8 ， l 0 Hz ， C£iり
    [0094] 13 C -NMR C CDC 13 , TMS , ppm ) ： δ 5 1.4
    [0095] Ο ΡΙ C C - 7 , d , J = 4 8 Hz )
    [0096] 実施例 2 ( 式 〔 I〕 の化合物 ：）
    [0097] 実； ¾例 1 で得 られたフ ッ素化物 7 2 ffl^ C 0. 1 0 TO mo 1 ) の T H F 溶液 C 0. 5 m£- ) に o C で テ ト ラ ブ チ ル ア ル モ - ゥ ム フ ル オ リ ドの 1 モ ル T H F 溶液 0. 5 C 0. 5 τη mol J を滴下 し、 同条 ί牛下で 2 時間攪拌 した。 ' に . 氷水 3 ) ¾カ[]え、 さ ら に 5 0 %食塩水 C 3 m ） を 加え、 生成物 をェ チ ルエ ー テ ル ： 酢漦ェ チ ル 〔 1 ： 1 ) 3 Miで 1 0 回抽 出 した o 有機層 を飽和食塩水 で洗浄 し， 無水硫酸 マ グネ シ ウ ム で乾燥後、 濃縮 して ほぼ純粋の 5, '6 ー デ ヒ ド ロ 一 7 - フ ル ォ ロ - P G F 2α メ チ ル エ ス テ ル （ 式 〔I〕 に おい て が メ チ ル基、 ί 2， R3 お よ び R4 が水素原子、 R5が η - ァ ミ ル 基 であ る 化合物 ） が定量 的 に得 ら れた ο
    [0098] ^- MR C CDC 13 , T S , ppm ) ： δ 5. 2 ϋ
    [0099] C i Η , t d , J = 8 ， L u Hz , CH ) 実施例 3 〔 式 〔i〕 で表ゎ さ れる 化 ' ¾の 造
    [0100] 実施例 2 で得 ら れた フ ッ 素 i fi ト リ オ 一 ル 3 8 πψ し 0.1 0 TO mo I の T H F 溶液 I art ) に 、 - 7 8 C で ト リ フ ル ォ ロ g ^ 水銀 4 7 C ().り 1 mo I ) の TH F 溶液 C 0. 5 me ) ¾滴下 した .つ ド； ' Γ-て 5 分 .it拌後 ト リ ェ チ ル ア ミ ン 2 8 βί. C 0. 2 U ·'τ 【!ι ' ； を ^ 下 し、 続い て水素化ホ ウ 素 ナ ト リ ウ ム 3 '、 し リ ' mo I ) , 水 酸 /( "匕 ナ ト リ ゥ ム 4 m$! 〔 0. 1 ϋ n m.i I ) , お よ び メ タ ノ ー ル 1 π の混合物 を同一条件下で^ 下 した 0 - 7 8 1 で
    [0101] OMPI
    [0102] vV'iPO 1 時間攪拌 しェ チノレ エ ーテ ルで希釈後、 セ ラ イ ト を通 して ^過 した。 ^液を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸 マ グネ シ ウ ム で乾燥後減圧濃縮 した o 生成物を カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ フ ロ リ ジ ル 、 1 の ト リ エ チル ア ミ ンを含むへ キ サ ン - 酢酸ェ チ ル （： 1 ： 1 ) ：) で生 成 し、 純粋な 7 - フ ル 才 ロ - PG"I2 メ チ ル エ ス テ ル 〔 式 〔I〕 に おいて 、 R5が n - ァ ミ ル基 、 R10 がメ チ ル基 H11 お よ び R12 が水素原子であ る化合物 3 1 〔 収 率 8 2 % 〕 を得た o
    [0103] !H- MR CDC 13 , p m ) ： δ 4.7 7
    [0104] C i H , t , J=7Hz , CH = C C C- 5 3 4.9 3 i H , bd , J = 5 Hz ， CHり 実施例 4
    [0105] 参考例の方法で合成 した 7 -XPGF -A 1 4 ϋ Ε
    [0106] C 0. 1 8 TO mo 1 J の 1, 1, 2 - ト リ ク ロ 口 - 1, 2, 2 - ト リ フ ノレ 才 ロ ェ タ ン 〔 以下 R — 1 1 3 と い う 溶液 C 2
    [0107] M — I 0 °Cで ジ ェ チ ル ア ミ ノ サ ル フ ァ ト リ フ ル 才 リ ド （ D A S T J の 1 Μ β - 1 i 3 溶液 0. 2 7 ， 0. 2 7 τη mol 〕 ¾滴下 し、 一 1 0° 5 Cで 1 7 時間攪拌 し た o 無水 エ ーテ ル で希釈 した後、 氷冷 した飽和炭酸水 素 ナ ト リ ゥ ム水溶液に注いだ、 o エ ーテ ル層 を飽和食塩 水 で洗滌 し、 硫酸 マ グネ シ ウ ム で乾燥 した後、 減圧 '濃 縮 した o 残 ¾ フ 口 リ ジル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一
    [0108] ( ベ ン ゼ ン ソ に よ 精製 し、 純粋な フ ル才 ロ 体 式〔π〕 の化合物 ） を得た 6 0 ff^ ， 収率 5 3 % ：) 0 !H-NMR C CDC ， TMS ， ppm ) ：
    [0109] δ 5.1 7 C I H , dm , J = 4 8 Hz ， CH F )
    [0110] 実施例 5
    [0111] 5, 6 - デ ヒ ド ロ - 7 - ヒ ド ロ キ シ - P G F 2α メ チ ル エ ス テ ル 1 1, 1 5 - ビ ス 〔 ジ メ チ ル - t - ブチ ル ） シ リ ル エ ーテ ル 5 0 0 Ι 0. 8 2 771 mol ) の ィヒ メ チ レ ン溶液 〔 8 7^ ) に 0 Cで ピ リ ジ ン 1* 6 6 mi- 2 0. 5 4 771 mol ) つづい て ト リ メ チ ル ク ロ ロ シ ラ ン 6 9 0 ΐ C 4. 1 1 m mol ) を滴下 し、 同条件下で一夜間攪拌 し た。 これを氷冷 した飽和炭酸水素 ナ ト リ ウ ム水溶液 3 0 /71 ） に注 ぎ、 水層 をエ ー テ ル で 2 回抽出 した o 有 機層 を硫黎銅水溶液、 飽和食塩水 で洗滌 し、 無水硫酸 マ グネ シ ゥ ム で乾燥後低沸点成分を減圧除去する と 、 5, 6 - デ ヒ ド ロ - 7 - ト リ メ チ ル シ 口 キ シ P G" F 2α メ チ ル エ ス テ ノレ 1 1, 1 5 - ビ ス 〔 ジ メ チ ノレ - t - ブチ ノレ ) 'ン リ ノレ 一 9 一 ト リ メ チ ノレ シ リ ノレ エ 一テ ル力 S無色の 粘稠 な液体 と して得 られた 〔収量 6 1 Q Ιψ 、 収率ほぼ 1 0 0 ^ ) ο
    [0112] 上記生成物 1 5 9 ni ί 0.2 1 7 1 mo 1 ：) の無水 R -113 溶液 に ー 1 で ジ ェ チ ル ア ミ ノ サ ル フ ァ ト リ フ ロ オ リ ド 4 0 txJL C 0.3 2 6 mo 1 )を滴下 し、 一夜 間 同条件下で攪拌 した o 無水 ヱ — テ ル で希釈後氷^ し た飽和炭駿水素 ナ ト リ ウ ム水溶液に注いだ o エ ー テ 層 ¾飽和食塩水 で洗滌 し、 硫黎 マ グ ネ シ ウ ム で乾 ^ し た後減圧濃縮 した o 生成物を フ ロ リ ジ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー 〔 ベ ンゼ ン ） に よ 精製 し、 純粋 フ ル 才 ロ 体 を得た 〔 7 4 ΐ ， 収率 5 2 ^ ) 。
    [0113] !H-NMR ：
    [0114] δ 5.1 5 C 1 Η , dm , J = 4 8 Hz , C H F )
    [0115] 実施例 6 〔 式 〔 I〕 で表わさ れる 化合物の製造 ）
    [0116] 5, 6 - デ ヒ ド ロ - 7 - ヒ ド ロ キ シ - 1 5 - シ ク ロ ぺ ン チ ル - P G F 2a メ チ ル エ ス テ ル 1 1, 1 5 - ビ ス （： ジ メ チノレ - - ブチ ノレ ） シ リ ル 9 - ト リ エ チ ル シ リ ル エ ーテ ル （ 式 〔Π〕 に おい て R5 が、シ ク 口 ペ ンチ ル基 、 R6が メ チル基、 R7が ト リ ェ チル シ リ ル 基 、 お よ び が ジ メ チ ル - t - ブ チ ル シ リ ル基で ある化合物 ） を参 考例 と同様の方法で合成 した o こ の化合物 1 4 ϋ C 0. 1 9 4 77i mo 1 を使用 し実施例 1 と 同 じ方法で 5, 6 - デ ヒ ド ロ - 7 - フ ノレ 才 ロ 一 1 5 - シ ク ロ ペ ン チ ノレ - P G F 2 メ チ ノレ エ ス テ ノレ 1 1, 1 5 — ビ ス （ ジメ チル - t — ブチノレ シ リ ノレ 9 一 ト リ エ チ ノレ シ リ ノレ エ ーテノレ
    [0117] 〔 式 〔 I〕 に おいて 、 ft1:^ メ チ ル基 、 H2 が ト リ エ チ ル シ リ ル基、 R3 お よ び R4カ ジ メ チ ノレ - t - ブ チ ル シ リ ノレ基 が シ ク ロ ペ ン チ ノレ基 で あ る化合物 ） 7 9 （ 収率 56 % ：) を無色 の液体 と して得た ο
    [0118] W-NMR C CDC 13 , TM S , ppm J ：
    [0119] δ 5. l 7 1 Η , td , J = 5 0 , i 0 Hz , C Η Ρ ) 実施例 7 〔 式 〔 I〕 で表わさ れる化合物 ）
    [0120] 実施例 6 で得 ら れた化合物 6 1 ίψ 0.0 8 5 mo l ) の T H F 溶液 〔 0. 5 ff^ ) に 0 。C でテ ト ラ ブ チ ノレ ア ン モ - ゥ ム フ ルオ リ ドの 0. 1 モ ル T H F溶液 1 m 〔 0. 1 m mol ) と ト リ ェ チ ルア ミ ン 1 4 βΐ, C 0. 1 τη mo 1 ) を加えた o 薄層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一で原料の消失を確 認 した後、 揮発生物質を減 除去 し、 飽和硫酸ア ンモ - ゥ ム水溶液 〔 5 ) と酢酸ェチ ル C 5 ^ ) を加え、 いで水層を酢酸ェ チルで 2 回抽出 し、 有機層を合一 後、 乾燥、 濃縮 ¾行 カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ーで精 製 し、 5' 6 - デ ヒ ド ロ - 7 - フ ル 才 ロ - 1 5 - シ ク ロ ペ ンチ ル - P G F 2α メ チ ノレ エ ス テ ノレ 1 1, 1 5 - ビ ス (： ジ メ チ ル - t - ブ チ ル ） シ リ ル エ ー テ ルを収率 8 7 で得た o
    [0121] 実施例 8 〔 式 〔I〕 で表わさ れる化合物 の製造 ）
    [0122] 実施例 7 で得 られた化合物 を ^ し、 実施例 3 の方 法で環化反応 ¾行 って 7 - フ ノレ 才 ロ - 1 5 - シ ク ロ ぺ ン チ ノレ P G" I 2 メ チ ノレ エ ス テ ノレ L 1, I 5 - ビ ス C ジ メ チ ル - t - ブ チ ル ） シ リ ル エ ー テ ル を製造 した o 力 ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一に よ る 後の収率は 7 4 ^ であ った。
    [0123] 1 H -NM C CDC 13 ， ppm ) ：
    [0124] δ 4.7 6 C 1 Η , t } J = 7 Π , (' ll = C on C - 5 δ 4.9 3 1 H , bd , J = 5 ■； 11 , C l_
    [0125] 実施例 9
    [0126] 5， 6· - デ ヒ ド ロ - Ί — ヒ ト' ン - 1 .5 - シ ク ロ ぺ ン チ ル - P G t， 2α メ チ ノレ エ ス テ 1 1. 1 5 - ビ ス （： ジ メ チ ル - t - ブチ ル ） シ リ ル エ ー テ ル 〔 式 〔17〕 にお
    [0127] ΟΜΡΙ いて 、 R5 が シ ク 口 ペ ン チ ル 基 、 R6 が メ チ ル 基 、 R3お よ び R9がジ メ チ ル - t - ブチ ル シ リ ル基であ る化合物 ）
    [0128] 2 0 5 ιψ 0.3 3 6 71 mo 1 ) の塩化 メ チ レ ン溶液 8 m£ ) に 0 C で ト リ メ チ ル シ リ ル ジ ェ チ ル ア ミ ド 4 9 ひ / ί C 2. 5 9 ^ mol ) ¾滴下 し、 室温下 で 2 ϋ 時間攪拌 し ft o これを氷冷 した飽和 ,荧酸水素 ナ ト リ ウ ム水溶液 C 2 0 ） に注 ぎ、 水層 ¾ ェ チ ル エ ー テ ル （： 1 Q m£ ) で 2 回抽出 した o 有機層 ¾飽和食塩水 で洗浄 し、 無水 硫酸 マ グ ネ シ ウ ム で乾燥後 、 低沸点成分を減圧除去す る と 、 5, 6 - デ ヒ ド ロ - 7， 9 — ビ ス （ ト リ メ チ ル シ ロ キ シ ） - 1 5 - シ ク ロ ペ ン チ ル - P GF sa メ チ ノレ エ ス テ ル 1 1, 1 5 - ビ ス 〔 ジ メ チ ノレ - t - ブ チ ル J シ リ ル エ ー テ ル 〔 式 〔II〕 の化合物 ：） が無色 の粘稠 ¾液体 と して得 ら れた 収量 2 4 0 U19 ， 収率 9 5 °b ) o
    [0129] JH -NMR C CDC 13 ， T S , ppm ) ：
    [0130] δ 3.6 0 〜 4. 1 8 3 Η , m , -C HO S i ； ，
    [0131] 4.3 5 〜4.6 ϋ い H ， m ， Cョ C — CHO Si ) ， 5· 3 ϋ〜 5· 5 0 ( 2 H , m ， C ϋ= C H )
    [0132] 上記生成'物の R— 1 1 3 溶液を ピ ぺ リ ジ ノ サ ル フ 了 一 ト リ フ ノレ オ リ ド 〔 5 8 , 0. 5 8 m mo I J) の f 一 1 1 3
    [0133] C 2 の混合物に 一 3 0 C で滴 々 加えた o — 1 υ 〜
    [0134] — 1 5 C で 2 ϋ 時間攪拌 したの ち 、 先 と 同様 の処理 を 行 っ て 目 的化合物 式 〔 I〕 の化合物 ：） を得た （ 1 1 Η ^ , 6 ϋ ^ J ο
    [0135] 1 H-NMR C C DC 13 , TMS , ppm } ：
    [0136] OMPI δ 5.0 9 C i H , tm , J = 5 0 Άζ , CHF
    [0137] 実施例 i o
    [0138] 5， 6 - デ ヒ ド ロ — 7 - ヒ ド ロ キ シ - 1 5 - シ ク ロ べ ン チ ル - PGP 2a メ チノレ エ ス テ ノレ 1 1, 1 5 — ビ ス 〔 ジ メ チノレ - t - ブチノレ リ シ リ ノレ エ ーテ ノレ 4 4： 3
    [0139] ( 0.7 2 6 mmol ) の ァ セ ト ン 溶液 3 0 m£ ) に 、 一 20 C に お い て ト リ メ チ ル シ リ ル ジ ェ チ ル ア ミ ド 1. 3 8 mi C 7. 2 6 m mol ) を滴下 し、 2 ϋ 時間攪拌 した。 反応 液を 5 0 7^の エ ーテ ル で希釈 したの ち 、 強攪拌下、 飽 和炭黢水素 ナ ト リ ウ ム水溶液 5 0 ^中 に注いだ 0 水層 を 5 0 ^ の ェ 一テ ル で 3 回抽 出 し、 有機層 を飽和食塩 水で洗浄 した後、 無水硫酸 マ グ ネ シ ウ ム で乾燥 した ο 溶媒を滅圧除去 し、 残渣を 0 G で シ リ 力 ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー 〔 へキ サ ン /酢黎 ェチ ノレ = 9 5 / 5 ) に よ 精製 し、 4 6 4.3 〔 0.6 5 5瓜 mol ) 〔収率 9 0. 2 〕 の 5, 6 - デ ヒ ド ロ - 7 - ト リ メ チ ル シ リ ル才 キシ - 1 5 - シク ロ ペ ン チ ノレ - P GF 2a メ チ ノレ エ ス テノレ 1 1. 1 5 - ビ ス 〔 ジ メ チ ノレ - t - ブチ ル シ リ ノレ エ 一 テ ノレ を得た o
    [0140] 上記生成物 2 7 8 〔 0.4 ϋ 8 τ7ΐπιο1 の塩ィ匕 メ チ レ ン溶液 〔 8. 4 m ） に 、 ϋ C で ト リ エ チ ル シ リ ル ジ ェ チ ノレ ア ミ ド 1· () m 4. 0 9 mmol _) 、 次 いで ト リ エ チ ル シ リ ル ク ロ リ ド 6 8. 3 C 0.4 5 8 π. mo 1； を '滴下 し、 室 温 で 5 8 時間攪拌 した o 反応液を 2 0 の エ ー テ ル で 希釈 し、 次いで 2 ϋ ^ の飽和荧羧水素 ナ ト り ゥ ム 水溶 液 を加えた o 水層 を 2 0 7^のエ ー テ ル で 2 回抽 出 し、 上記 と 同様の方法で洗浄乾燥 し、 溶媒を除去 した o 残 '直 を で シ リ 力 ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 （ へ キ サ ン Zェ チ ル エ ー テ ル = 3 0 / 1 ) に よ 精製 し、 3 1 7. 5 〔 0.4 0 0 mo 1 ) 〔 収率 9 8. 0 % 〕 の 5, 6 - デ ヒ ド ロ - 7 - ト リ メ チ ル シ リ ル ォ キ シ - 1 5 - シ ク 口 ペ ン チ ル - P GF 2C2 メ チ ル エ ス テ ル 9 一 ト リ エ チ ル シ リ ル 1 1, 1 5 - ビ ス 〔 ジ メ チ ル - t - ブチ ノレ ） シ リ ル エ ー テ ル を得た o
    [0141] 上記生成物 4 6 1 ffl^ 0. 5 8 ^ ) の 1 - 1 1 3 溶液
    [0142] C 2. 1 ) 溶液 を フ .ッ 素樹脂製容器に入れ、 ア ル ゴ ン 雰囲気下 ϋ 。c で ピ ペ リ ジ ノ サ ル フ 了 — ト リ フ ル 才 ラ イ ド 2 3 1 P.JL C 1. 7 4 m mo 1 )を 滴下 し、 室温で 8 時間 攪拌 した。 反応液を—4 ϋ の無水 エ ーテ ル で希釈 した 後、 ア ル ゴ ン力 B Eに よ ス テ ン レ ス チ ュ ー ブを用 い て 6 ϋ 7^の飽和炭酸水素 ナ 卜 リ ウ ム水 溶液に強攪拌下で 注 ぎ、 5 分間攪拌 を続けた ο 水層 を 4 ϋ の エ ー テ ル で 3 回抽出 し、 有機 / S を上記 と 同様 の方法で洗浄、 乾 燥 し、 溶媒 を除去 した ο 残渣 を フ 口 リ ジ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 〔 へ キ サ ン Ζエ ー テ ル = 5 0 / 1 ) ¾ 用 いて 0 C で精製 し、 2 6 0 m. { 0. 3 6 mo 1 ) 〔 収 率 6 2 〕 の 5, 6 - デ ヒ ド ロ - 7 - β — フ ル 才 ロ - 1 5 - シ ク ロ ペ ン チ ノレ - PG"F 2ひ メ チ ル エ ス テ ル 9 - ト リ ェ チ ノレ シ リ ル 1 1, 1 5 - ビ ス 〔 ジ メ チ ノレ - t - ブ チ ル ） シ リ ル エ ー テ ル を '得た 13 C -NM C CDC 13 , TMS , ppm
    [0143] δ = 8 3.3 C d. , Jc. F. = 1 6 5 Hz , C - 7 )
    [0144] 実施例 1 1
    [0145] 実施例 1 0 の最終生成物 1 5 5 w 0.2 1 4 mo 1：)の ァ セ ト - ト リ ル溶液 〔 7. 2 m ） に 0. 8 m の ト リ エ チ ル ァ ミ ン を加え、 0 Cにお て 4 6 の フ ッ 化水素水溶 液 0. 8 を適下 し、 室温で 2 0 時間攪拌 した o 反応液 ¾ 1 0 π の エ ーテル で希釈 した後、 飽和炭黎水素 ナ ト リ ウ ム水溶液に注 ぎ 5 分間攪拌 した後、 水層 を 1 0 mi の エ ーテ ル で 1 0 回抽出 し、 前 記 と同様の方法で洗淨 乾燥 し溶媒を除去 した o 残渣を ϋ C で フ ロ リ ジ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 〔 塩化 メ チ レ ン Ζメ タ ノ ー ル = 5 0 / 1 , 1 ト リ エチ ル ァ ミ ン ） を用いて精製 し、 6 9. 3 〔 0. 1 8 l mmol 〔 収率 8 4. 8 ^ 〕 の 5, 6 - デ ヒ 7 - - フ 才 ロ - 1 5 - シ ク ロ ン チ ル - PGF 2a メ チ ル エ ス テ を得た
    [0146] XH-NMR C CDC i3 ， TMS , p tn )
    [0147] δ = 3.6 9 C 3 Η , S , Me )
    [0148] 3.8 4 C 1 Η , t J = 7. Hz ；
    [0149] 3. 9 7 い H ， bs )
    [0150]
    [0151] 5.3 0 1 H , dd J H. i 7. 7 Hz , J = 7. 5 Hz
    [0152] C U F )
    [0153] 5. 5 3 C 1 H , dd -J --i 0. I liz , J = 8.1 Hz ) 5.6 2 C 1 H , dd J = I 5.4 Hz , J = 7. 2 Hz )
    [0154] OMPI 13 C -NMR C CDC 13 ， TMS ， ppm )
    [0155] 3 = 8 1.9 〔 d , JC F> = 1 7 0 Hz , C— 7 )
    [0156] 実施例 1 2
    [0157] 実施例 1 1 の最終生成物であ る ト リ オ ー ル の環化を 行 っ た。 ト リ フ ノレ 才 ロ酢酸水銀 2 5 9.5 〔 0.608？ mo 1 ) の テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン溶液 〔 1 1. 5 m£ ) に、 — 5 5 Ό に お い て該 ト リ オ ー ル 1 1 6.2 〔 0.3 0 4 ？ ^ ) の テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン溶液 （： 1 1. 5 π ） を滴下 し、 一 3 0 C に おい て 2 時間攪拌 した。 次 いで、 ト リ ェチ ル ァ ミ ン 85 βΐ C 0.6 0 8 71 mo 1 ) を加え、 一 7 8 C で冷却 した後水 素化ホ ウ素 ナ ト リ ウ ム 1 1 5 〔 3. ϋ 4 77i mol ：) のナ 卜 リ ウ ム メ ト キ'シ ド - 1 N - メ タ ノ ー ノレ溶液 〔 3. 0 4 ^ ) をすばや く 加え、 室温で 1 時間半攪拌 した。 反応 液 ¾ 2 0 の エ ーテ ル で希釈 した後、 反応液中の固体 を ΪΡ過 して除 き 、 飽和食.塩水 で洗浄 した o 有機層 を分 離後 、 水層 を 1 0 の エ ー テ ル で 9 回抽 出 し、 前記 と 同様洗浄乾燥 し 、 溶媒 を除去 した o 残渣を 0 C で フ 口 リ ジ ル カ ラ ム ク ロ マ 卜 グ ラ フ ィ 一 （ 塩化 メ チ レ ン Zァ セ ト ン = 5 1 ， C 1 ト リ エチ ル ァ ミ ン ） ） に よ ^ 精製 し、 5 0. 6 /¾¾ 〔 0- 1 3 2 OTmol 〔 収率 4 3. 5 % 〕 の 7 - a - フ ル 才 ロ - 1 5 - シ ク ロ ペ ン チ ル - P G I2 メ チ ル エ ス テ ル を.得た o
    [0158] 13C -NMR C CDC 13 } Τ λί S , ppm )
    [0159] 3 = 9 1.5 d , JC F = 1 8 3 Hz ， C— 7 )
    [0160] 1 H-NMR CDC 13 , TM S , ppm )
    [0161] OMPI WIPO δ = 5.4 4 1 Η , dd 5 JH . F . = 6 0 Hz , J = 8.6 Hz ,
    [0162] CHP )
    [0163] 実施例 1 3
    [0164] 実施例 l 2 で得た最終生成物 5. 4 ^ 1 U £. ) を 1 7 0 βΐ の エ タ ノ ールに溶解 した o において 、 0. 1 Νの水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液 2 6 0 ( L ¾滴下 し 室温で 5 時間攪拌 した。 反応液を凍結乾燥 して、 7 - a — フ ノレ オ 口 - 1 5 - シク ロ ペ ン チ ル — PGI2 の ナ ト リ ゥ ム塩を得た 0
    [0165] ΟΜΡΙ
    权利要求:
    Claims
    請 求 の 範 囲
    下記式 〔I〕 で表わさ れる 7 - フ ル才 ロ ブ ロ ス タ グ ン ジ ン類 o
    R3
    〔I〕
    O R4
    ヽ 〔I〕 中 R1 は水素原子ま たは炭素数 1 〜 1 υ
    の 了 ル キ ノレ基 、
    R2 ， R3 ， R4はそれぞれ水素原子ま た は同一 あ るいは異 る保護基、
    H5は炭素教 3 〜 7 の直鎖状 、 分岐 状 、 あ る いは 状 のア ル キ ル基、 表わす ο
    ノ
    2. フ ッ素原子 β 配 |¾ で あ る こ と を き '; · と す る請 求 の 範 囲 第 1 項 の 7 - フ ル - r ロ ブ ロ ス タ タ' ラ ン ジ ン類 ο
    3. R5が el - ア ミ ノレ基 で あ る こ ヒ -7Ϊ ：¾ と する請求の 範囲第 1 項の 7 - フ ノレ 才 ロ ノ - : ノ -、 メ グ ラ ン ジ ン類 o
    4. R3がシ ク 口 ペ ン チ ル 基 で ら つ こ と を ^ ' と する請 求の範囲第 1 項の 7 - フ r ブ ロ ス ヌ グ ラ ン ジ ン o
    5. 保護基力 ト リ メ チ ノレシ リ ル ¾以外の ト リ ア ル キ ノレ
    OMPI シ リ ル基で あ る こ と を特徵 とする請求の範囲第 1 項 の 7 - フ ル ォ ロ ブ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン類 o
    6. 下記式 〔I〕 で表わされる ブ ロ ス タ グラ ン ジ ン類を フ ッ素化剤でフ ッ素化 し、 所望に ょ 脱保護お よ び
    Zま たは加水分解する こ と を特徵 とする下記式 〔I〕 で表わさ れる 7 - フ ル ォ ロ ブ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン類の 製造方法 o
    R8 〔II〕
    OR9 式 〔II〕 中、 Xは水素原子ま たは ト リ メ チ ル シ リ ル基 、
    R3は炭素数 ι 〜 ι 0 の ア ル キ ル基、 R7 , R8 , R9 は同一あ るいは異る保 o . 、
    R3は下記式 〔 I〕 中 の R5に同 じア ル キ ル 基 o
    R30
    OR4 〔I〕
    OMPI 〔I〕 中 、 R1は水素原子ま たは炭素数 ι〜ΐ ϋ . . の ア ル キ ル基、
    R2， R3， R4はそれぞれ水素原子 ま た
    は同一 あ る は異 る保護基 、
    R5は炭素数 3 〜 7 の直鎖状 、 分岐
    状 、 あ る いは環状 のア ル キ ル基、 I 表わす。 ノ
    7. R8 が ト リ メ チ ル シ リ ル基で あ 、 R8 ， R9お よ び R10 が ト リ メ チ ル シ リ ノレ基以外の ト リ ア ノレ キ ル シ リ ル基 で あ る こ と を特徵 とする請求の範囲第 6 項の方法 o
    8. - R8が ト リ エチ ル シ リ ノレ基 でぁ 、 R9 お よ び R 1 0 が ジ メ チ ル - t' - プチル シ リ ル基で あ る こ と を特徵 と する請求の範囲第 7 項の方法 o
    9. フ ッ素原子が ^配向 で あ る こ と ¾特徴 と する請求 の範囲第 6 項 の方法 o
    10. が n - ァ ミ ル基であ る こ と を特徴 と する請求の 範囲第 6 項の方法 o
    11. R5 カ シ ク ロ ペ ンチ ル基 で あ る こ と を特徵 と す る請 求の範囲第 6 項の方法。 -
    12. フ ッ 素化剤 がア ミ ノ サ ノレ フ ア ー ト リ フ ノレ オ ラ イ ド 系 フ ッ 素化剤 で あ る こ と を特徵 と する請求の範囲第 6 項の方法 o
    13. 下記式 〔I〕 で表わさ れ る 7 - フ ノレ オ ロ ブ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン類を使用する こ と を特徵 と する環化反応を 経 て下記式 〔I〕 で表わさ れる 7 フ ノレ 才 ロ プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン 12類ま たは R10 が水素原子で あ る と きは その非毒性塩 ¾製造する方法 o '
    β3 I〕
    OR4 式 〔I〕 中、 R1は水素原子ま たは炭素数 1〜： L 0 の 了 ル キ ル基、 R R3， 1^はそれぞれ水素原子ま た
    は同一あ るいは異る保護基、
    R5は炭素数 3 〜 7 の直鎖状、 分岐
    状、 あ るいは環状 のア ル キ ル基
    を表す o
    CI 3
    OR12
    式 〔I〕 中、 R1 G は水素原子ま たは炭素数 1
    1 0 の ア ル キ ル基、
    Ο ΡΙ ， IPO " R11 , R12 はそれぞれ水素 原子ま た
    は同一あ るいは異る保護基 、
    R5は式 〔I〕 における R5 に同，じア ル
    キ ル基 、 表ゎす 0
    14. 式 〔I〕 で表わさ れる 7 - フ ル 才 ロ ブ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン類における フ ッ素原子が / 配向で ぁ 、 式 〔II〕 で表わさ れる 7 - フ ノレ オ 口 プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン 12類 における フ ッ 素原子が 配向 であ る こ と を特徵 とす る請求の範囲第 1 3 項の方法 o
    15. 'R5 が n - 了 ミ ル基で あ る こ と を特徵 と する請求の 範囲第 1 3 項'の方法 o
    16. R5 がシ ク ロ ペ ン チル基で あ る こ と を特徵 と する請 求の範囲第 1 3 項の方法 o
    O PI WIPO
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    JPH01102059A|1987-10-16|1989-04-19|Asahi Glass Co Ltd|6-fluoroprostaglandin derivative|
    法律状态:
    1984-12-20| AK| Designated states|Designated state(s): HU US |
    1984-12-20| AL| Designated countries for regional patents|Designated state(s): CH DE FR GB |
    1985-02-07| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1984902214 Country of ref document: EP |
    1985-07-24| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1984902214 Country of ref document: EP |
    1990-09-26| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1984902214 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP58102885A|JPS6343385B2|1983-06-10|1983-06-10||DE8484902214A| DE3483314D1|1983-06-10|1984-06-07|7-fluorprostaglandine und deren herstellungsverfahren.|
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